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阿戈美拉汀介绍

文章分类:新闻中心人气:288 次访问发表时间:2017-08-02

阿戈美拉汀(Agomelatine),商品名维度新,是一种化学品。化学名称N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺,分子式为C15H17NO2,分子量为243.3082。阿戈美拉汀为抗抑郁药,临床上主要治疗成人抑郁症。

中文名称:阿戈美拉汀

中文别名:N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺英文名称:Agomelatine

英文别名:138112-76-2; Aglomelatine;N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide; N-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamideCAS:138112-76-2

分子式:C15H17NO2

性状

为橙黄色薄膜衣片,除去包衣后显白色。

适应症

用于治疗成人抑郁症 。

用法用量

推荐剂量为25mg,每日1次,睡前口服。 如果治疗2周后症状没有改善,可增加剂量至50mg每日1次,即每次2片25mg,睡前服用。 所有患者在起始治疗时应进行肝功能检查并定期复查,建议在治疗6周(急性期治疗结束时)、12周和24周(维持治疗结束时)进行定期化验。此后可根据临床需要进行检查。(参见【维度新注意事项】) 抑郁症患者应给予足够的治疗周期(至少6个月),以确保症状完全消失。 维度新可与食物同服或空腹服用。

不良反应

常见的有常见头疼、头晕、嗜睡、失眠、偏头痛;恶心、腹泻、便秘、上腹部疼痛;多汗;背痛;视觉疲劳等。

禁忌

对活性成份或任何赋形剂过敏的患者禁用。

乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者(即肝硬化或活动性肝病患者)禁用。

维度新禁止与强效CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明,环丙沙星)合用 。

注意事项:

儿童和青少年患者用药

阿戈美拉汀在18岁以下抑郁患者的疗效和安全性尚未建立,因此不推荐维度新用于18岁以下抑郁症患者的治疗。在儿童和青少年进行的临床试验中,与安慰剂组相比,接受其他抗抑郁药治疗者出现自杀相关行为(自杀企图和自杀念头)、敌意(主要表现为攻击、对立行为和易怒)的发生率更高 。

伴有痴呆的老年患者用药

维度新用于治疗伴有痴呆的老年抑郁症患者的疗效和安全性尚未得到证实,因此维度新不应用于治疗伴有痴呆的老年抑郁症患者。

躁狂/轻症躁狂

阿戈美拉汀应慎用于有躁狂或轻症躁狂发作史的患者。当患者出现了躁狂症状时,应该停止使用维度新。

自杀/自杀念头

抑郁症本身会导致自杀念头、自伤和自杀行为(自杀相关事件)的风险增加。这种风险持续存在直至患者明显缓解。由于治疗最初几周或更长的时间内可能都没有改善,此时应对患者进行密切监测直至症状缓解。通常的临床经验是在患者康复期早期自杀风险会有所升高。

血清转氨酶升高患者

在临床试验中,已有患者在使用阿戈美拉汀时发生血清转氨酶升高。在停用维度新后,这些患者的血清转氨酶通常可恢复到正常水平。在开始应用维度新治疗前,所有患者都应进行肝功能检测,并在治疗期间定期复查,建议在治疗6周、12周和24周进行肝功能检查,此后可根据临床需要检查。发生血清转氨酶水平升高的患者应在48小时内进行复查。如血清转氨酶水平超过正常上限值的3倍以上应停止用药,并定期进行肝功能检查直至恢复正常水平。

过量饮酒或正接受可能引起肝损害药物的患者应慎用维度新。

乳糖耐受不良患者

维度新含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖半乳糖吸收不良的患者不应使用维度新。

对驾驶和机械操作能力的影响

没有进行维度新对驾驶和机械操作能力影响的研究。但考虑到头晕和嗜睡是阿戈美拉汀常见的不良反应。患者应注意对驾驶和操作机械能力的可能影响。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期妇女慎用阿戈美拉汀。维度新对哺乳婴儿的潜在影响目前尚未证实。患者如果必须接受阿戈美拉汀治疗,应停止哺乳。

儿童用药

目前尚缺乏儿童及18岁以下青少年患者使用维度新的安全性和有效性数据,因此不推荐维度新用于儿童及18岁以下青少年患者[3] 。

老年用药

维度新用于治疗伴有痴呆的老年抑郁症患者的疗效和安全性尚未得到证实,因此维度新不应用于治疗伴有痴呆的老年抑郁症患者[3] 。

药物相互作用

可能影响阿戈美拉汀的药物相互作用:

阿戈美拉汀主要经细胞色素P4501A2(CYP1A2)(90%)和CYP2C9/19(10%)代谢。与这些酶有相互作用的药物可能会降低或提高阿戈美拉汀的生物利用度。

氟伏沙明是强效CYP1A2和中度CYP2C9抑制剂,可明显抑制阿戈美拉汀的代谢,使阿戈美拉汀的暴露量增高60倍(范围12-412)。因此,维度新禁止与强效CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明、环丙沙星)联合使用。

维度新与雌激素(中度CYP1A2抑制剂)合用时,阿戈美拉汀的暴露量会增高数倍。尽管800名同时使用雌激素的患者均未显示出特异的安全性问题,在获得进一步临床经验前,同时处方阿戈美拉汀和中度CYP1A2抑制剂(如普萘洛尔、格帕沙星、依诺沙星)时应谨慎。

阿戈美拉汀对其它药物的影响

体内研究:阿戈美拉汀对CYP450同工酶没有诱导作用。阿戈美拉汀对CYP1A2酶(体内)和其它CYP450(体外)没有抑制作用。因此,阿戈美拉汀不会改变经CYP450代谢的药物的暴露量。

与高血浆蛋白结合率药物之间的相互作用:

阿戈美拉汀对高血浆蛋白结合率药物的游离药物浓度没有影响,反之亦然。

其它药物:

在I期临床试验中,未发现阿戈美拉汀在目标人群中与其它可能联合使用的药物有药动或药效方面相互作用的证据,这些药物包括:苯二氮卓类药、锂盐、帕罗西汀、氟康唑和茶碱。

酒精:维度新不可与酒精同时使用。

电抽搐治疗(ECT):尚无ECT和阿戈美拉汀同时使用的治疗经验。动物试验中也未显示阿戈美拉汀有致惊厥特性。因此认为同时使用阿戈美拉汀和电抽搐治疗不会加强效果[3] 。

药物过量

阿戈美拉汀过量研究的经验有限。在临床研发过程中,有几例阿戈美拉汀过量的报道,包括单独服用(最大剂量至450mg)或与其他精神病用药同时服用(最大剂量至525mg)。药物过量的体征或症状有限,包括困倦等。

药理毒理

阿戈美拉汀是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂,抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神经元增生有关。以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死亡,结果发现,阿戈美拉汀长期(3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生,而这一部位与情绪反映有关。但在急性或亚急性给药时(4小时或9周)未见类似情况。继续延长给药后,整个齿状回区域均出现细胞增生及神经元再生,表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海马的神经再生,从而产生新的颗粒细胞。

抑郁症患者经常存在入睡困难、早醒或睡眠节律的改变,多导睡眠图常表现为慢波睡眠(SWS)减少、快速眼动睡眠(REM)密度增加或潜伏期减少、δ睡眠比例下降等。多数抗抑郁药物如三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)等对REM有调节作用,但对非REM睡眠尤其是SWS效果较差。具有5-HT2受体阻断作用的某些药物如米安舍林(mianserine)、米氮平等有促进睡眠与改善睡眠持续性的作用,但其阻断作用可造成宿睡、白天困倦等。阿戈美拉汀具有独特的药理机制即调节睡眠觉醒周期,因而可在晚间调节患者的睡眠结构,增进睡眠。

药代动力学

1.阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好(≥80%)。绝对生物利用度低(口服治疗剂量<5%),个体间差异较大。与男性个体相比,女性的生物利用度较高。口服避孕药会增加药物的生物利用度,而吸烟会使生物利用度降低。服药后1-2小时内达到血浆峰浓度。 2.在治疗剂量范围内,阿戈美拉汀的系统暴露随剂量升高而成比例地增加。高剂量时,首过效应达到饱和。进食(标准饮食或高脂饮食)不影响阿戈美拉汀的生物利用度或吸收率。高脂饮食会增加个体差异。

贮藏

密封,阴凉,干燥保存[3] 。

产品用途

褪黑激素类药

阿戈美拉汀——精神疾病类又一个“重磅炸弹”级的药物。

褪黑素类似物阿戈美拉汀(agomelatine),既是首个褪黑素受体激动剂,也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用,同时其不良反应少,对性功能无不良影响,也未见撤药反应。

首个褪黑素受体激动剂agomelatine(Valdoxan)为褪黑素类似物,它同时也是5一羟色胺2C(5-HTac)受体拮抗剂。褪黑素与其受体MT1和MT2的亲和力Ki分别为8.85x10-11及2.63x10-11,阿戈美拉汀与其相似,对克隆的人褪黑素受体MT1和MT2也有高度的亲和力(Ki分别为6.15X10-11及2.68X10-11)。临床研究表明,阿戈美拉汀对抑郁症患者有较好的疗效,且不良反应非常少。

阿戈美拉汀由Servier公司开发研制,目前已上市销售 。

作用机制

阿戈美拉汀抗抑郁的确切机制目前尚未明确。单纯的5-HT2C受体阻断剂并无抗抑郁作用。阿戈美拉汀能阻断5-HT2C受体,然而动物试验显示褪黑素也有少量的抗抑郁作用,并有研究发现应激与褪黑素分泌有关,但人体服用褪黑素并未见明显的抗抑郁作用。

另有研究表明,阿戈美拉汀抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神经元增生有关。以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死亡,结果发现,阿戈美拉汀长期(3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生,而这一部位与情绪反映有关。但在急性或亚急性给药时(4小时或9周)未见类似情况。继续延长给药后,整个齿状回区域均出现细胞增生及神经元再生,表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海马的神经再生,从而产生新的颗粒细胞。

抑郁症患者经常存在入睡困难、早醒或睡眠节律的改变,多导睡眠图常表现为慢波睡眠(SWS)减少、快速眼动睡眠(REM)密度增加或潜伏期减少、δ睡眠比例下降等。多数抗抑郁药物如三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5一HT再摄取抑制剂(SSRI)等对REM有调节作用,但对非REM睡眠尤其是SWS效果较差。具有5一HT2受体阻断作用的某些药物如米安舍林mianserine)、米氮平等有促进睡眠与改善睡眠持续性的作用,但其,阻断作用可造成宿睡、白天困倦等。阿戈美拉汀具有独特的药理机制即调节睡眠觉醒周期,因而可在晚间调节患者的睡眠结构增进睡眠。

动物试验

大量动物试验证明阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦虑及调整睡眠周期循环节律的作用。

由于阿戈美拉汀与褪黑素的关系,人们很早便开始注意到其具有的调节动物昼夜周期作用。啮齿类动物注射阿戈美拉汀,可减轻其时差反应。之后研究发现阿戈美拉汀还具有抗抑郁、抗焦虑作用,如转基因鼠动物模型试验提示,阿戈美拉汀具有类似地昔帕明(去甲丙咪喇的抗抑郁效果,以及与褪黑素类似的对昼夜循环节律的调整作用。大鼠慢性轻微压力(CMS)的抑郁动物模型试验提示,连续周持续给予阿戈美拉汀(10和50mg/kg腹腔注射)可逆转由CMS诱导的食糖量减少,其效应呈剂量依赖性、以同等剂量给药10mg/kg腹腔注射)时阿戈美拉汀作用强度和持续时间与丙咪嗪或氟西汀相似。针对大鼠强迫游泳的另一项抑郁动物模型试验提示,单次或13日内持续给予阿戈美拉汀均能减少模型鼠的不动时间。持续给药时阿戈美拉汀能显示出剂量依赖性的抗抑郁效应。习得性无助模型试验提示,连续5日给予模型鼠阿戈美拉汀一日1次10mglkg,能改善其回避学习的缺陷,这一效应与丙咪唑相似。3项有关焦虑的动物模型试验冈提示,早晚给予阿戈美拉汀(10一75mg/kg》可增加动物在高架十字迷宫试验和Vogel饮水冲突致焦虑模型试验中的反应性,而晚间给予同等剂量的褪黑素仅可增加动物张臂探索,对Vogel试验无反应,条件性超声发声试验显示,模型动物早晚给予阿戈美拉汀可改善焦虑症状而褪黑素无类似效果。这些结果均提示阿戈美拉汀具有抗焦虑效应。另一项动物强迫游泳试验的结果显示阿戈美拉汀可加强地西泮的抗焦虑作用 。

临床疗效

多项临床研究证实阿戈美拉汀具有明显的抗抑郁作用,且起效较快,对抑郁以及伴随的焦虑症状均有较好的疗效。

2002年Lov等进行的一项为期8周的国际多中心安慰剂对照研究,比较了固定剂量阿戈美拉汀与帕罗西汀的疗效。符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-IV)抑郁障碍(MDD)诊断标准的711例患者入组该研究,患者年龄18--65岁。患者在使用安慰剂,周后(以排除快速安w剂起效者)分别接受阿戈美拉汀一日1、5或25mg,或帕罗西汀一日20mg或继续接受安慰剂治疗。这些患者治疗前汉密顿抑郁r_-表(HAMD)评分和蒙哥马利抑郁量表(MADRS)评分分别为27.4和31.5分,组间无显著差异。治疗8周后,与安慰剂组相比,HAMID及MADRS终末平均分评价显示,阿戈美拉汀25mg组和帕罗西汀组均具有显著的抗抑郁疗效(P<0.05).并且阿戈美拉汀25mg组的起效时间较安慰剂组早(P'=0.008),服药第周便可见组间显著差异(P<0.05),而帕罗西汀组直到第4周才观察到与安慰剂组的差异。

该研究还对抑郁伴焦虑症状作了评估,与安慰剂组相比,阿戈美拉汀25mg组和帕罗西汀组均能明显降低汉密顿焦虑量表(HAMA)分值(P<0.05),提示阿戈美拉汀可能与帕罗西汀类似,能改善MDD患者伴随的焦虑情绪。该研究对HAMD分值≥25的患者进行再分析显示,与安慰剂组相比,阿戈美拉汀25mg组疗效显著{P<0.05},而帕罗西汀组与安慰剂组相比并无显著差异(P=0.09).提示阿戈美拉汀对较为严重的MDD的疗效可能优于帕罗西汀等SSRI.

2005年Olie进行的2项双盲安慰剂平行对照研究,MDD患者随机接受阿戈美拉汀一日25mg或安慰剂,2周后病情改善不明显者剂量增加至一日50mg,为期6周,结果表明,阿戈美拉汀疗效明显优于安慰剂,药物剂量增加至一日50mg者2周后获得类似疗效,并且耐受性良好.

2007年另一项双盲安慰剂平行对照研究也获得了相似的结果。该研究共纳入238例中重度MID患者,息者随机接受阿戈美拉汀(一日25mg,晚上服,2周后若疗效欠佳则加量至一日50m9)或安慰剂,疗程6周。评定标准为HAMD,临床总体印象量表改善项目(CGI一I)和临床总体印象量表严重程度项目(CGI一S)评分,结果显示,阿戈美拉汀疗效显著优于安慰剂,以HAMD终末分值相比较,阿戈美拉汀组与安慰剂组两组差异为3.44(P<0.001),CGI一I及CGI一s评分也显示,阿戈美拉汀组优于安慰剂组(组间差异分别为4.45和0.50,P值均为0.006).两组有效率分别为54.3%对35.5%(P<0.05);起效时间阿戈美拉汀组也早于安慰剂组(P=0.008).对重度抑郁症患者也有类似结果。另外,HAMD量表的情绪与睡眠项评分也显示阿戈美拉汀组优于安慰剂组。阿戈美拉汀耐受性好,两个剂量组均显示与安慰剂相似的安全性。

Pjrek等进行的一项标签开放性研究证实,阿戈美拉汀对季节性情感障碍也有效。给予37例急性抑郁发作的季节性情感障碍患者晚间服用阿戈美拉汀一日25mg,为期14周,以HAMD等级量表结构式访谈指导(SIGH一SAD)、CGI-S、CGI-I、Circscreen量表(对睡眠以及生理节律紊乱进行自评的量表)及轻度躁狂量表进行评定。结果显示,2周后患者的SIGH-SAD、CGI-S,CGI-I评分即显著下降(P<0.001);Circscreen评分在治疗过程中也获得显著改善(P<0.001),轻度躁狂量表评分无明显变化.治疗14周75.7%患者达临床好转(SIGH一SAD评分低于50%的基础评分),70.3%达临床痊愈(SIGH一SAD评分低于8)),仅仅1例出现乏力的不良反应 。

对睡眠的影响

褪黑素对睡眠以及生物周期节律有调节作用,阿戈美拉汀是否也有类似的作用引起人们的关注,尤其是很多抑郁症患者均存在睡眠障碍。动物试验已证实阿戈美拉汀具有与褪黑素类似的调节睡眠的作用。一项针对门诊MDD患者的研究比较了阿戈美拉汀一日25--5Omg与文拉法辛一日75一15Dmg的疗效,结果显示,两者治疗抑郁疗效类似,但阿戈美拉汀在Leeds睡眠评估问卷(LSEQ)量表的2项评分(入睡和睡眠质量)上较文拉法辛改善明显,并且观察发现,这种对睡眠的改善作用在用药1周时即显现,且对白天的警觉性无影响。

另一项标签开放性研究评估了阿戈美拉汀对MDD患者睡眠结构的影响。15例HAMD评分≥20的门诊MDD患者服用阿戈美拉汀一日25mg,为期42日,在第7,14,42日分别进行睡眠多导研究。结果显示,治疗42日患者的睡眠效率、睡后醒转次数及SW5总量均有改善,SWS在开始的那个睡眠周期改善尤为显著。从第7日起,SWS在最开始的4个睡眠循环中减少,在14日以前,δ波的比例增加。REM潜伏期、总量及密度均未见改变。提示阿戈美拉汀增加睡眠的连续性与质量,使在睡眠周期循环中的分配及6波的强度正常化。

安全性与耐受性

阿戈美拉汀不良反应较少,常见的有头痛、恶心和乏力等.不管是短期治疗还是长期维持治疗,其不良反应发生率与安慰剂相似,并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些,这也与安慰剂相似。阿戈美拉汀不引起体重的改变,也很少有胃肠道不良反应,Loo等同进行的临床研究显示,帕罗西汀组恶心发生率为17%,安慰剂组为4.3%,而阿戈美拉汀25mg组仅为2.9%,统计学检验显示阿戈美拉汀与安慰剂组相似,而与帕罗西汀组有显著差异。阿戈美拉汀对肝脏功能、肾脏功能、心电图等均无影响。

抗抑郁药物对性功能的影响已引起相当的重视,TCA、SSRI、选择性5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等均存在对性功能不同程度的影响,但阿戈美拉汀对性功能的影响较小。与文拉法辛相比,阿戈美拉汀组性功能的各项心理与躯体症状评定均优于文拉法辛。

2004年Montgomery等目进行7一项有关撤药的双盲安慰剂对照研究,MDD患者在双盲条件下接受阿戈美拉汀一日25mg或帕罗西汀一日20mg治疗,然后192例获得持续缓解的患者随机进入继续治疗组或安慰剂组,为期2周,在第1、2周分别对停药后出现的症状及体征量表(DESS)进行评定,结果发现,继用阿戈美拉汀和停用阿戈美拉汀的两组间DESS评分无显著差异,表明阿戈美拉汀几无停药反应,而帕罗西汀组在停药后第1周即出现明显的失眠、头晕、恶心和肌痛等反应,这些反应在第2周时消失 .

结论

阿戈美拉汀为首个褪黑素受体激动剂,具有良好的抗抑郁效果。其起效较快,对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效,且不良反应少,安全性高,为临床治疗MDD提供了新方法。

英国抗抑郁药研发现

据英国ABPI公司最新发表的一篇题为《瞄准抑郁症》的报告称,对三个神经递质系统同时起作用的抗抑郁剂和具有附加受体活性的5-羟色胺再摄取抑制剂,只是新抗抑郁剂药品中的一部分,而报告中介绍的另两个具“三重作用”即阻断多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取的化合物,分别是NeuroSearch,公司处于Ⅱ期临床试验早期的NS2389和Organon公司的处于临床前开发阶段的Ory-32782,两化合物目前被人们寄予相当期望。

Merck KgaA公司的EMD68843是一种结合了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和对其它受体活性的抗抑郁剂,具有5-羟色胺THT1A受体部分激动剂活性,是一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。据信这是唯一的结合了上述特性的化合物,并可能有助于提供更多的5-羟色胺来刺激这些与抑郁症有关的受体,目前正处于Ⅲ期/Ⅲ期临床试验(最近有报道日本山之内公司的YM992,也于处Ⅱ期临床试验阶段,但它结合了SSRI活性和并具有阻滞5HT2A受体的能力)。

自从Myeth公司的文拉法辛在1995年投放市场以来,还没有其它纯粹的5-羟色胺——去甲肾上腺素再摄取抑制剂面市。其后尽管礼莱公司已经完成了该类化合物度洛西汀(duloxetine)的扩大研究,但至今仍未见准许用于临床,因此Orgnon公司的米氮平就成了目前市场上唯一一个可以买到的去甲肾上腺素和5-羟色胺选择性抗抑郁剂(NaSSA)。其它探索受体亚型的公司包括阿斯特拉捷利康,有报道该公司目前正在评估一种高选择性的5HT1A受体抑制剂NAD299(正处于Ⅱ期临床试验)。据信,NAD299在抑郁和焦虑两方面都有开发的潜力。Merck Sharp & Dohme公司正在研究与两种不同的去甲肾上腺素受体相互作用的MK912。然而,Organon公司拥有Org-13011和Org-12962,分别刺激5HT1A和5HT2C受体,这两个化合物都处于Ⅱ期临床试验。赛诺菲圣德拉堡公司有两个化合物也处于Ⅱ期临床试验,它们分别是阻滞5HT2受体亚型的SR46349和SR142801。另外史克必成公司也正在开发一个5HT2C受体拮抗剂SB243213,目前刚结束Ⅰ期临床评估并已进入Ⅱ期临床试验。其它处于评估阶段的神经递质系统包括P物质。辉瑞公司以P-物质拮抗剂CP96345为基础,拥有一系列的正处于开发阶段的化合物,CO96345阻滞在蓝斑部位(中枢神经系统(CNS)中涉及情绪调节的区域)神经活动。Merck Sharp and Dohme公司也在临床前试验中评价数个P-物质拮抗剂,它们在试验中显示出与SSRI抗抑郁剂活性相似的水平。

 

 

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